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透过血管洞察多种疾病线索!
发表时间:2017-07-04     来源:SAINZ
  包含血管的内皮细胞对来自其他器官的线索具有独特的反应性,因为它们的作用是将其紧密地结合到组织中并提供用于输送氧气和营养物质以及排除废物的手段。然而,他们也控制自己对外部线索的反应,部分原因是通过产生消除输入信号影响的蛋白质。
  
  一种这样的蛋白质是血管内皮生长因子受体 -1(VEGFR1),其抑制进入的 VEGF 蛋白的信号传导,这是对新血管生长至关重要的信号蛋白,但是必须严格控制适当的血管生长和图案化。作为“诱饵”,VEGFR1 通过另一个受体阻断信号,从而为内皮细胞分裂和迁移提供阳性信号。最近在维多利亚·比滕博士实验室的工作,UNC McAllister 心脏研究所联合主任揭示了 VEGFR1 如何实现这一点。他们的结果最近在 Nature Communications 上发表。
  
  据了解,VEGFR1 作为诱饵受体起作用,但其功能尚不明了,“Bautch 还是 Beverly Long Chapin 杰出教授和生物学主席,也是 UNC Lineberger 综合癌症中心的成员。 “我们试图了解 VEGFR1 的哪些特性使其成为血管网络成形中的有效诱饵受体。”
  
  结果表明,VEGFR1 非常稳定,一旦制成可以在内皮细胞中存活超过一天。在此期间,它缓慢地在内皮的外表面和内隔室之间循环,引发内皮细胞以钝化进入的 VEGF 信号。如果受体在细胞表面上遇到 VEGF,则 VEGFR1 随后进行降解。数据表明,这也降解 VEGF 蛋白质并将其从系统中除去。
  
  称为棕榈酰化的过程使得 VEGFR1 可以严格控制进入的 VEGF 信号的幅度,作为调节血管发生的一种开关。在此过程中,将棕榈酸加入到 VEGFR1 蛋白中诱导稳定,并与未结合状态相关联,使其可用作 VEGF 的诱饵。当 VEGF 与 VEGFR1 结合时,诱导棕榈酸的损失和诱饵蛋白的不稳定。
  
  这些过程由调节棕榈酰化的内皮细胞内的酶调节,并且它们又受到蛋白质的调节,蛋白质将“转运”酶转移到正确的细胞位置以影响诱饵 VEGFR1 的棕榈酰化。
  
  Bautch 解释说:“DHHC 酶对于棕榈酸与蛋白结合是重要的。 “我们认为需要一种称为 RAB27 的贩运蛋白质才能让 DHHC 与 VEGFR1 相同,因此可以添加棕榈酸。”
  
  这些贩运蛋白质可能作为潜在的治疗靶点。
  
  “我们正在做的工作仍然是非常基础的科学,但是我们正在运行实验来测试 RAB27 对肿瘤形成的影响,如果我们的假设是正确的,我们预测 RAB27 的缺乏意味着较少的 VEGFR1,这意味着更多的肿瘤血管发生和更快的肿瘤生长。
  
  除肿瘤形成之外,这些发现也可能有进一步的应用。
  
  “了解更多关于 VEGF 调节如何影响疾病 - 包括肿瘤中的过量血管形成以及血管形成不足 是下一步的工作”,Bautch 说。 “例如,糖尿病患者的伤口愈合受到缺乏血管生成的损害,我们想知道调节从 VEGFR1 中添加和去除棕榈酸的酶的药物是否可能是调节人类血管形成的替代和新颖的方法。”
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